Als die Macht und das Ansehen der Arianer besonders dadurch immer größer wurde, dass sich selbst Regenten des Morgenlandes für diese Irrlehre erklärten und also offenbarer Widerstand gewöhnlich mit heftigen Verfolgungen und Verbannungen bestraft wurde, wagten es einige rechtgläubige Bischöfe, sich unter dem Schein der Freundschaft den Arianern zu nähern, um in ihre schändlichen Pläne gegen die heilige Religion eingeweiht zu werden und ihnen dann wirksam entgegen arbeiten zu können. Unter diesen eifrigen Verteidigern des reinen Christentums zeichnete sich besonders der heilige Meletius aus. Die Ketzer, die ihn für ihren Anhänger hielten, beförderten ihn durch ihre Empfehlungen auf den bischöflichen Stuhl zu Sebastia und später sogar zum Bischof von Antiochia, damit er mit größerer Macht die Rechtgläubigen verfolgen könnte. Im Jahr 360 kam Meletius nach Antiochia, wo er von den Katholiken und Ketzern mit Freude empfangen wurde und auch sogleich in seiner ersten Predigt zeigte, mit welcher Partei er es künftig halten würde. Mit erschütternder und gründlicher Beredsamkeit zeigte er die Unfehlbarkeit der römischen, katholischen Kirche, bewies aus der Kirchengeschichte, dass alle Neuerungen in Hinsicht der Religion ein Machwerk stolzer, boshafter und sittenloser Menschen waren und legte dann öffentlich das Bekenntnis ab, dass ihn weder Verfolgungen, noch Martern, noch der Tod von der Gemeinschaft der alleinseligmachenden katholischen Kirche trennen könne und dass er Tag und Nacht mit Tränen zu Gott flehen werde für die Bekehrung der verblendeten Irrgläubigen. Diese Worte machten einen wundervollen Eindruck auf die Zuhörer und viele Einwohner von Antiochia sahen ihren Irrtum ein und legten das katholische Glaubensbekenntnis ab. Aber die Arianer knirschten vor Wut und setzten alles in Bewegung, bis sie durch Verleumdungen die Absetzung des heiligen Oberhirten bewirkt hatten. Schon nach einigen Tagen wurde er aus Antiochia vertrieben und nach Armenien in das Elend geschickt. Als Kaiser Konstantius im Jahr 361 den morgenländischen Thron bestieg, rief er alle verbannten Bischöfe zurück und setzte sie wieder in ihre Bistümer ein und auch der heilige Meletius nahm wieder Besitz von seinem bischöflichen Stuhl im Jahr 362. Unter der Regierung der Kaiser Valentinian und Valens aber erhielten die Arianer wieder die Oberhand und alle rechtgläubigen Bischöfe schmachteten in der Verbannung, bis Kaiser Gratian auf den Thron kam und alle Bistümer seines Reiches mit katholischen Bischöfen besetzte. Der heilige Meletius arbeitete nun rastlos an der Sittenverbesserung seiner Gemeinde und durch seine Bemühungen bekehrte er den jüngeren Basilius und den großen Chrysostomus nebst seiner Mutter, denen er selbst die heilige Taufe erteilte.
Im Jahr 380 wohnte Meletius der Kirchenversammlung zu Konstantinopel bei, während welcher er in eine Krankheit fiel und starb. Der heilige Gregor von Nyssa hielt seine Leichenrede, in der er die Heiligkeit und die Verdienste dieses eifrigen Dieners Gottes für die katholische Religion mit rührender Beredsamkeit schilderte.